No quarto jogo, os papéis se invertem em relação ao primeiro [Devil May Cry], do qual a quarta versão é uma sequência direta. O jogo possui um novo protagonista: Nero é um jovem meio demônio e meio humano (como Dante), que pertence a um grupo que idolatra Sparda (o Lendário Cavaleiro Negro; pai de Dante e de Vergil) e está incumbido de acabar com todos os demônios restantes.
